Ядерные факторы
Ядерные факторы присутствуют в цитоплазме в виде неактивных форм, сцепленных со специфическими ингибиторами. Фосфорилирование - основной механизм, контролирующий их активность. Их выброс мониторируется путем оксиметрии в луковице яремной вены; оксигенация ткани головного мозга (PO2) ингибирует и регулирует их транспорт в ядро клетки. После димеризации они связываются со специфическими элементами ДНК и действуют как активаторы или репрессоры процесса считывания информации в комплексе с другими регуляторными белками. Семейство ядерных факторов состоит из ЯФ-кВ/Rel факторов транскрипции и представляет собой пять различных, связанных с элементами ДНК, субъединиц: ЯФ-кВ 1/Rel (р50), ЯФ-кВ2/Реl (р100/р52), Rel A (p65), Pel В и c-Rel (5). У родственных образований присутствует гомологичный домен из ± 300 аминокислот, ответственных за связывание с IkB протеином, димеризацию и связывание с аминокислотами. Они также сплетаются в гомологичные или гетерологичные димеры, сосредоточенные в цитозоле в виде неактивных форм и связанных с молекулами-ингибиторами семейства IkB. Одним из представителей этого ряда является гетерологичный димер р50:р65 (Rel А), обозначаемый как ЯФ-kB. Это уникальный фактор в силу его быстрой активации и регуляторной способности. Он играет главную роль в воспалительном и иммунном ответе, когда необходима быстрая активация гена для сохранения жизни клетки (продукция цитокинов и протеинов острой фазы). В большинстве типов клеток этот механизм препятствует апоптозу. ЯФ-кВ активируется основными стимуляторами (провоспалительными цитокинами, бактериями, ЛПСД, вирусами), а также реактивными продуктами распада кислорода, которые образуются в ходе воспалительной реакции. Его активация начинается с процесса фосфорилирования на двух сериновых окончаниях IkB, активируемого специальной lkB-киназой (IKK). Затем реакция распространяется на всю субстанцию, приводя к быстрой деградации IkB протеасомами (4). ЯФ-кВ вырабатывается и быстро транслоцируется в ядро. Регулирование активации ЯФ-кВ контролируется в основном интенсивностью и распространенностью реакции фосфорилирования 1кВ, а также и степенью активности протеасом (рис.2).
Рисунок 2.Активация ядерного фактора ЯФ-кВ в цитоплазме и внутриядерная активность. р50 и р65 (Rel А): субъединицы ЯФ-кВ; IkB : ингибитор ЯФ-кВ; IKK: специализированная протеин киназа, которая связывает 2 фосфата (Р) на двух сериновых окончаниях IkB. Фосфорилирование сменяется распространением реакции и диссоциацией ЯФ-кВ-lkB комплекса, которая позволяет ЯФ-кВ войти в ядро и запустить процесс транскрипции ДНК.