Регуляция цикла трикарбоновых кислот.

Биологическое значение.

Цикл трикарбоновых кислот – универсальный компонент биологического окисления, который базируется на принципе унификации, что имеет огромное значение потому, что организм не может точно дозировать потребность в каждом субстрате. Унификация позволяет уравновешивать и оптимизировать соотношение основных субстратов, то есть если имеется избыток углеводов, то часть их перекачивается в липиды, если белка – то тоже в липиды или углеводы.

Функции цикла Кребса:

1) Энергетическая (цикл Кребса – конечный этап биологического окисления, в котором окисляется унифицированные соединения различного происхождения);

2) Пластическая (поскольку цикл «питается» субстратами различного происхождения, то он может быть источником углеродных скелетов для различных веществ);

3) Регуляторная.

Цикл трикарбоновых кислот связан с предшествующими стадиями энергетического обмена (гликолиз, окисление жирных кислот), поэтому механизмы регуляции этих процессов будут справедливы и для цикла Кребса.

Типы регуляции:

1) Ретроингибирование;

2) Путём изменения концентрации субстрата на выходе цикла;

3) Аллостерическая регуляция (с помощью НАД, НАД * Н₂, АТФ).

4) Ионная (рН, концентрация Са)

Так как цикл Кребса начинается со стадии ЩУК + ацетилКоА, то эти метаболиты управляют интенсивностью цикла. Первым регуляторным фактором является концентрация ЩУК, которая в основном образуется из ПВК. ПВК же образуется из углеводов (глюкозы), поэтому при диабете или углеводном голодании наблюдается недостаток ПВК, а значит и ЩУК и сам цикл блокируется. АцетилКоА не является лимитирующим субстратом, так как в основном образуется при окислении жирных кислот. Но в то же время ЩУК – конкурентный ингибитор сукцинатдегидрогеназы, поэтому при избытке ЩУК цикл трикарбоновых кислот блокируется на 6 – ой стадии. Это торможение можно убрать глутамином, который переаминирует ЩУК в аспарагин. Второй регуляторный центр – концентрация НАД и НАД * Н₂. В живых системах концентрация НАД и НАД * Н₂ = const . Любые факторы, ведущие к увеличению НАД * Н₂ (алкогольная интоксикация) и дефекту НАД блокируют цикл Кребса. Следовательно, увеличение концентрации НАД стимулирует цикл трикарбоновых кислот.

Так как АТФ является косвенно конечным продуктом, то её избыток блокирует реакции, а значит АДФ стимулирует цикл (АДФ рассматривается как аллостерический активатор изоцитратдегидрогеназы). Стимулятором цикла является также и кислород, так как стимулирует работу АТФ. При повышении концентрации Са в клетке активируются дегидрогеназные реакции. Цикл Кребса активируется при сердечной недостаточности. Это объясняется тем, что миокард не может самостоятельно убрать избыток Са и эту роль берут на себя митохондрии, возрастает потребность в кислороде.