Патогенез пухлин.

Основні етапи механізму розвитку пухлин:

1. Трансформація (ініціація) –перетворення нормальної клітини на пухлинну. Це багатоступеневий процес накопичення змін геному, який включає:

· Активацію протоонкогенів і перетворення їх в активні онкогени та/або

блокаду генів супресорів клітинного поділу, що веде до втрати контролю росту.

· Блокаду апоптозу, що унеможливлює контроль організму за змінами геному клітини.

· Імморталізацію (безсмертність клона пухлинної клітини).

· Втрату здатності клітин до термінальної диференціації (найбільш виражено в злоякісних пухлинах).

· Втрату здатності пухлинних клітин до утворення та експресії молекул клітинної адгезії, що забезпечує інфільтративний ріст і метастазування (найбільш виражено в злоякісних пухлинах).

2. Промоція (активізація) –розмноження пухлинної клітини і утворення пухлинного вузла, що може бути наслідком як мутаційного, так і епігеномного впливу .

3. Прогресія– набуття пухлиною більшої злоякісності завдяки переходу пухлини із моноклонової стадії у поліклонову та відбір найбільш життєздатних і агресивних клітин.

Молекулярні механізми онкогенезу є однаковими для трансформації, промоції та прогресії. Вони поділяються на мутаційні, які змінюють структуру геному, та епігеномні, які змінюють активність генів без зміни їх структури.

Мутаційні механізми:

1. Активація протоонкогенів, генів-блокаторів апоптозу, гену теломерази шляхом переміщення до них промотору, тобто ділянки ДНК, з якою зв'язується РНК-полімераза. В якості промотора можуть виступати або транспозони („пригаючі гени”), або LTR онковіруса.

2. Ампліфікація – збільшення кількості копій певного протоонкогена.

3. Транслокація ділянки з протоонкогеном однієї хромасоми на іншу, де є промотор:

· з 22 на 9 (менша з двох дефектних хромосом – філадельфійська хромосома) при хронічному мієлолейкозі;

· з 8 на 14 при лімфомі Беркітта.

4. Делеція ділянки хромосоми, що містить ген-супресор (репресор) клітинного поділу:

· втрата Rb-гена 13 хромосоми при ретинобластомі;

· втрата гена р53 (ініціатора апоптозу) з 17 хромосоми блокує апоптоз.

5. Точкові генні мутації протоонкогенів, антионкогенів і генів апоптозу.

Епігеномні механізмивключають:

1. Вплив вірусних онкогенів та їх онкобілків.

2. Вплив гормонів.

3. Вплив фенолів, жовчних кислот, імунодепресантів тощо.

Ці механізми можуть сприяти активізації поділу вже малігнізованих клітин.

Протоонкогени– нормальні гени клітин, які кодують фактори росту і приймають участь у регуляції росту і диференціації клітин. Кожна клітина містить понад 100 протоонкогенів.

Клітинні онкогени– гіперактивовані або змінені протоонкогени, які не здатні реагувати на контролюючі гормональні та паракринні впливи. Продуктом їх діяльності є онкобілки.

Вірусні онкогени– гени онкогенних вірусів, які за будовою і функціональною активністю ідентичні клітинним онкогенам, а за походженням є клітинними протоонкогенами.

Протионкогени– гени-супресори клітинного поділу.

Онкобілки– продукти гіперактивації чи мутації протоонкогенів. Їх можна поділити на:

І. Білки, що впливають аутокринно на власну клітину:

1. Мембранні білки:

· Фактори росту.

· Рецептори до факторів росту.

· Активатори аденілатциклази і гуанілатциклази.

· Інтегринові рецептори.

· Тирозінкінази, зв'язані з рецепторами.

2. Цитоплазматичні білки (передають сигнал з мембранних рецепторів): Sic, Ras, Mos, Rad.

3. Ядерні білки: теломераза, циклази, фактори транскрипції (Myc, Fos).

ІІ. Білки, що діють на інші клітини: ангіогенін, фактори росту фібробластів, нервів, епідермісу, еритропоетин тощо.